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甲状腺癌的"过度诊断"和"过度治疗"
中华内分泌代谢杂志, 2016,32(06): 443-447. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2016.06.002
摘要

韩国近二十年来甲状腺癌的发病率增加了15倍,成为国际上甲状腺癌发病率最高的国家。但是甲状腺癌的死亡率并没有增高,保持稳定。我国的甲状腺癌发病率也以每年20.1%的速度增长。国际肿瘤学界认为:甲状腺癌发病率急剧增高的原因是临床的"过度诊断" 。本文介绍了恶性肿瘤"过度诊断"的定义和各国甲状腺癌"过度诊断"的现状,提出了我国相应的应对策略。

引用本文: 史晓光, 杨雯晴, 滕卫平. 甲状腺癌的"过度诊断"和"过度治疗" [J]. 中华内分泌代谢杂志,2016,32( 6 ): 443-447. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2016.06.002
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一、韩国的甲状腺癌"海啸"

美国《新英格兰医学杂志》2014年发表了Ahn等[1]的评论文章,题目是《韩国甲状腺癌流行病―筛查与过度诊断》。2011年韩国国家健康调查项目将19岁以上成人纳入甲状腺癌筛查范围,当年韩国即诊断甲状腺癌40 000例,是1993年发病率的15倍,成为国际上甲状腺癌发病率最高的国家[1]。学术界将这个现象称之为甲状腺癌"海啸" (Tsunami)。伴随着韩国发病率显著增加的两个事实是:(1)甲状腺癌的死亡率却一直没有增加(0.5/10万),每年死亡病例保持在300~400例,仅占新发甲状腺癌病例的1%;(2)手术切除的甲状腺微小癌的数量越来越多,<1.0 cm占56%,<0.5 cm占25%。有人预计韩国至少有1/3成人存在隐匿型甲状腺癌,他们都没有任何临床症状[1]

韩国甲状腺癌发病率急剧升高的现象引起该国国内各界的强烈反响。首先是一批韩国医生要求禁止对甲状腺癌的B超筛查;二是政府部门和医生们在"恐癌症"的氛围下,难以对患者解释甲状腺癌筛查的利与弊;三是医疗保险部门承受着甲状腺癌带来的巨额医疗支出的压力。韩国学者普遍将甲状腺发病率增加的原因归咎于对甲状腺癌的筛查。根据韩国国家癌症登记处和疾病预防控制中心的数据库资料绘制的全国16个行政区域甲状腺癌发病率的散点图来看,筛查人口比例与甲状腺癌发病率之间存在显著的正相关[1]

二、惰性甲状腺癌的"蓄水池"

为什么筛查会导致甲状腺癌发病率显著升高?它的前提是人群中必须存在无临床症状的甲状腺癌的"蓄水池" 。我们都知道,同样是组织病理学诊断的恶性肿瘤,其生物学行为差异却很大,而恶性肿瘤的生物学行为决定其临床表现和患者的预后。根据恶性肿瘤的生物学行为,即肿瘤生长速度、转移频度和对预后的影响可以分类为"快速生长型" (fast-growing)和"惰性生长型" (indolent-growing)两类肿瘤[2]。快速生长型恶性肿瘤生长迅速,早期出现局部和远处转移,缩短患者的生存期。这种快速生长的性质导致这些肿瘤早期出现临床症状和体征,容易被临床诊断。惰性生长型恶性肿瘤表现为缓慢生长或者不生长,很少发生转移,对身体不造成危害,安静地隐匿在人体内,伴随宿主度过一生。这类惰性生长的、无症状的恶性肿瘤构成了这类肿瘤的"蓄水池" 。甲状腺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌等都被认为是具有这样"蓄水池"的恶性肿瘤[2]

普通人群中惰性甲状腺癌的"蓄水池"究竟有多大?非甲状腺疾病死亡的尸检结果为我们提供了宝贵的资料。最近韩国学者Lee等[3]总结8 679例非甲状腺疾病死亡的甲状腺尸检资料,甲状腺癌的检出率是989例(11.5%)。芬兰学者Harach等[4]对101例尸检的甲状腺做2.5 mm的超薄组织切片,在35.6%的受检者检出甲状腺癌。随着检查技术的更新和改进,借助高分辨率的B超和甲状腺细针穿刺细胞学检查手段,这些隐匿在"蓄水池"里的甲状腺癌已经能够在手术前被发现和诊断。美国甲状腺学会报告:普通人群甲状腺结节的检出率高达20%~76%,其中5%~15%是甲状腺癌[5],临床的这个检出率已经接近尸检甲状腺癌的发现率。由此可见普通人群隐匿性甲状腺癌是一个数量庞大的"蓄水池",它是目前报告的有症状和体征的甲状腺癌发病率(1.9~11.7/10万)的1 000倍。当我们掘开这个"蓄水池"的时候,"过度诊断"的问题就会显现出来。

三、"过度诊断"的定义

Welch等[2]定义癌症"过度诊断" :不进展的癌症,或者进展缓慢,不引起临床症状和死亡的癌症。2012年3月,美国国家癌症研究院专门开会讨论癌症的"过度诊断"和"过度治疗"问题。如何应对那些无症状也无危害的恶性肿瘤。肿瘤专家们一致同意:应当将这类惰性恶性肿瘤从传统意义的癌症中分离出来,改称之"上皮细胞的惰性病灶" (indolent lesion of epithelial origin),以避免与危害人体的癌症混淆[5]。Welch等[2]还提出了评估恶性肿瘤"过度诊断"的方法。最近美国医学杂志(JAMA)发表Nikiforov等[6]的论著,按照24位甲状腺病理专家制定的诊断标准,提出了甲状腺癌的一个新亚型,即"具有乳头状癌核特征的非侵入性甲状腺肿瘤" (noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features)。此甲状腺癌亚型每年发病约45 000例。这个分型的建立可以避免过度治疗,减少临床治疗并发症,减轻患者的心理负担和不必要的卫生经费支出。

"过度诊断"也发生在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、肾癌等恶性肿瘤。通过乳腺X线钼靶检测诊断的乳腺癌病例中约25%为"过度诊断";由胸部X线和(或)痰细胞学检测的肺癌病例中约50%为"过度诊断";由前列腺特异性抗原测定(PSA)诊断的前列腺癌病例中,"过度诊断"的比例约为60%[2]。韩国的另一项研究显示,随着PSA指标的普遍应用和影像学技术的发展,2000年至2011年前列腺癌和肾癌的发病率增长分别为死亡率增长的6倍和5倍[7]

四、早期诊断和"过度诊断"的界限

恶性肿瘤的"三早" (早期发现、早期诊断、早期治疗)是我们多年倡导的防治策略。那么如何划清"早期诊断"与"过度诊断"的界限呢?关键点是这个恶性肿瘤的早期诊断能否延长患者的生存期和改善预后。达不到这个目的就失去了早期诊断的意义,就是"过度诊断" 。上述的尸检结果已经清楚地显示甲状腺癌的惰性程度,它们是"人癌共存"的典型代表。

近年来发表的大样本临床前瞻研究进一步证实了甲状腺癌的惰性生长规律。日本库马医院Ito教授及其课题组长期从事甲状腺癌的非手术研究,早在1993年就提出了甲状腺癌的保守治疗(即严密观察随访,不做手术)。他们随访340例未手术的乳头状甲状腺微小癌(PTMC)患者,平均随访时间72个月(1992年至2004年)。随访结果是5年和10年肿瘤生长(>3 mm)的比例分别为6.4%和15.6%,5年和10年出现新的淋巴结转移的比例分别是1.4%和3.4%。截止到文章发表,此组患者尚无因甲状腺癌的死亡病例。他们的观察方法是每年做甲状腺B超1~2次,主要观察两个指标:肿瘤体积和新的淋巴结转移[8]。美国Mayo Clinic的Hay教授[9]对1945年至2004年期间900例PTMC手术病例的长期随访,进一步揭示了这类肿瘤的良好预后:平均随访时间17.2年,肿瘤直径平均7 mm,初诊时30%的患者出现颈部淋巴结转移,0.3%(2例)远处转移,手术术式甲状腺全切占85%,131碘清甲占17%。随访结果:20年的复发率为6%,40年的复发率为8%,0.3%(3例)死于甲状腺癌。Hay等[9]的结论是99%的PTMC没有远处转移,手术方式和放射碘清甲都与肿瘤的预后无关。意大利学者Roti等[10]对9 313例甲状腺微小癌做meta分析:女性82.9%,男性17%;组织学分型PTC 65%~99%,FTC 0%~23%,高度恶性0.8%,硬化型5%~11.7%;初次诊断时0.37%已经有远处转移;随访结果是新发颈部淋巴结转移2.4%,新发远处转移0.37%,甲状腺癌导致的死亡率仅有0.34%。最近Davies等[11]对美国国立癌症研究院的甲状腺癌做20年预后分析,他们发现35 223例立即接受规范治疗者和440例未立即接受确定治疗者存活率分别为99%和97%,2组存活率差异没有统计学意义。这些证据都充分表明甲状腺癌是一类预后良好的恶性肿瘤。积极治疗的远期效果没有显现出来。

五、甲状腺癌"过度诊断"的现状

过去的三十年中,甲状腺癌发病率在世界范围内均呈大幅增高的趋势。美国甲状腺癌总发病率自1975年至2009年间由4.9/10万增至14.3/10万,甲状腺乳头状癌发病率由3.4/10万增至12.5/10万,排序上升至美国女性恶性肿瘤的第三位。但是甲状腺癌的死亡率却稳定不变,1975年0.5/10万,2009年0.52/10万。甲状腺癌的体积逐渐减小,1998年甲状腺微小癌占手术病例的25%,2008年这个比例上升至39%[12]。甲状腺癌发病率上升与内分泌科医生密度和颈部超声检查频度密切相关[13]。法国、意大利、克罗地亚、捷克共和国、澳大利亚和加拿大等国家的甲状腺癌发病率都出现与美国相似的情况。虽然由国际癌症研究机构设立的五大洲数据库的资料来看,其它国家的甲状腺癌发病率增加情况与韩国相比尚未达到如此"海啸"般迅猛之势,但不可否认的是,甲状腺癌已然成为人群中发病率增加最快的恶性实体肿瘤。而韩国甲状腺癌发病率自甲状腺癌在筛查后大幅上升的现象无疑为世界其他地区敲响了警钟[4]

我国各地甲状腺癌发病率也普遍呈现逐年升高的趋势。孙嘉伟等[14]总结1988年至2009年全国72个恶性肿瘤登记处的资料发现:甲状腺癌的发病率从1988年1.78/10万上升至2009年的6.56/10万,发病率每年增长5.92%。杨雷等[15]总结2010年全国145个恶性肿瘤登记处的资料发现:甲状腺癌的发病率4.12/10万,死亡率0.34%,乳头状甲状腺癌的占86%。刘玉琴等[16]总结2003年至2007年全国32个地区(覆盖人口2.5亿)的资料发现:甲状腺癌的发病率4.44/10万,死亡率0.44%,结论是甲状腺癌发病率和死亡率每年分别以14.51%和1.42%的速度上升。北京协和医院康维明等[17]报告了1986年至2012年期间在该院手术的4 346例甲状腺癌的临床和病理资料:甲状腺癌占所有甲状腺手术病例从8.4%上升至49%,PTMC占甲状腺癌手术病例从1.3%上升至17%。最近陈万青等[18]总结中国国家癌症登记中心2009年至2011年资料,发表在《临床医生癌症杂志》。我国甲状腺癌发病率呈现显著增加的趋势:2000年至2003年间的每年发病率变化(APC)是4.9%,2003年至2011年的APC显著上升至20.1%,每年死亡率的变化是1.6%。

六、甲状腺癌的"过度治疗"
1.甲状腺手术治疗:

分化型甲状腺癌的术式主要包括甲状腺全切/近全切除(TT/NTT)和甲状腺腺叶加峡部切除术,应根据临床TNM(cTNM)分期、肿瘤死亡/复发的危险度以及患者意愿综合考虑。但从目前情况来看,甲状腺癌的术式选择偏向积极化。很多低危甲状腺癌患者接受了过于积极的手术治疗,却未必获得明显的临床获益。目前没有足够确切的证据表明,对于低危甲状腺癌患者,甲状腺癌全切术比甲状腺叶切除术更利于术后的长期预后[12]。美国国立癌症数据库的一项研究纳入了52 173例甲状腺乳头状癌的术后患者。研究结果显示,对于≥1 cm的肿瘤,甲状腺叶切除术后患者的复发率和病死率稍高于甲状腺全切术后患者,可轻度改善患者预后,但未排除影响预后的混杂因素[19]。一项基于SEER数据库的总结研究表明,积极的手术治疗并未提高患者生存率[20]。美国杜克大学医学中心对1998年至2006年间的61 775例甲状腺癌切除术后患者随访结果分析得出结论:对于肿瘤直径<4 cm甲状腺癌患者,甲状腺全切除与腺叶切除术的总体生存率间并无统计学差异[21]

甲状腺癌手术范围与手术并发症的发生率密切相关。甲状腺切除术患者出现术后并发症的比例为1%~6%,主要并发症为喉返神经损伤和甲状旁腺功能减退症。据美国住院患者数据库的资料显示,甲状腺癌术后死亡率为0.6%,低血钙发生率为6.2%,永久性甲状旁腺功能减退症的发生率为0.8%,声带麻痹单双侧的发生率为别为0.9%和0.3%[22]。韩国的甲状腺癌患者2/3接受甲状腺全切除或者近全切,1/3接受甲状腺部分切除。术后11%的患者并发甲状腺旁腺损伤,2%患者并发喉返神经损伤[1]。即使没有并发症,甲状腺全切除术或者近全切除的患者均需要终身甲状腺素替代治疗。

2.预防性中央淋巴结清扫术(PCND):

即在临床淋巴结阴性(CN0)患者的初次手术中行中央淋巴结清扫术。传统的观点认为,PCND可以避免术前颈部超声中未见淋巴结受累的患者日后出现淋巴结转移而复发。然而,甲状腺切除术加PCND的治疗方案备受争议,而争议的焦点在于其收益风险的不确定性,尤其对于预后良好的甲状腺乳头状癌患者。陆续有研究表明:PCND并未降低其术后复发率及疾病特异性死亡率。美国威尔康奈尔医学院做的一项meta分析纳入了1 264例行甲状腺切除术的甲状腺乳头状癌患者,并按照是否接受PCND分成2组,统计结果表明2组的局部复发率无统计学差异[23]。另一项中国香港大学进行的meta分析纳入了3 331例患者,研究结果是行PCND的患者短期(5年内)局部复发率确实低于对照组,但是与组内大多数患者接受放射性碘治疗相关,可能存在选择性偏倚[24]。而且PCND可能增加术后并发症的风险,尤其是暂时性低钙血症、喉返神经损伤等。

3.131碘清甲:

131碘清甲治疗(radioiodine remnant ablation, RRA)旨在消除甲状腺术后残余的正常甲状腺组织,可作为复发率和死亡率风险高的甲状腺癌的辅助治疗。1973年至2007年,美国低危甲状腺癌患者接受RRA的比例已经从4%增加到38%[25]。然而,目前对术后RRA的适应证尚存争议,主要争论是低危甲状腺癌患者是否从治疗中获益。许多研究结果均显示低危甲状腺癌患者并没有从RRA中获益[26,27]。RRA的短期不良反应包括乏力、颈部肿胀和咽部不适、口眼干燥、唾液腺炎症、味觉改变、鼻泪管阻塞、上腹部不适甚至恶心、泌尿道损伤等,可能增加继发性癌症的风险(如唾液腺癌、白血病)。

七、对甲状腺癌筛查的再认识

癌症筛查是基于这样的假设:癌症是有序地逐渐地生长。如果能够做到"三早" (早发现、早诊断和早治疗),癌症的生长就会被阻断,患者存活期延长。一部分癌症遵循这个规律,例如宫颈癌、结肠癌,早期干预后发病率显著下降。但是另外一部分癌症实行"三早"后不能获得这样的结果,患者承受手术和并发症的痛苦,但是预后和死亡率却没有改变,例如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等就出现这种情况。

要对恶性肿瘤筛查应当符合下述4个前提条件:(1)具有准确敏感的筛查指标或者检查手段,特别是具有可以预测肿瘤恶性度和预后的非侵入性指标。联合检测基因突变和重组(BRAF,RAS,PET/PTC,PAX8/PPARγ,TERT等)可以进一步提高甲状腺癌诊断敏感性,但是预测肿瘤恶性度和预后的作用还难以达到;(2)具有肯定效果的治疗药物或治疗手段(手术、RRA等);(3)早期治疗使其死亡率降低,延长生存期;(4)治疗的不良反应与治疗效果要利弊平衡。显然目前对甲状腺癌的筛查尚不能满足上述的前提条件。

八、对甲状腺癌治疗的再认识

2016年1月美国甲状腺学会(ATA)再次修订的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》(以下简称"新指南" )在美国《甲状腺》杂志正式发表[28]。这个新指南的发表说明国际甲状腺界争论多年的甲状腺癌治疗问题已经达成新的共识,乳头状甲状腺癌的良好预后及其惰性生物学的特性已经被大多数甲状腺学界专家所接受。新指南基于近年来获得的循证医学证据,特别是大样本长期的随访结果,对待治疗甲状腺癌采取了规范,谨慎和保守的态度。例如:(1)对于直径1~4 cm的低危型甲状腺癌可以采取甲状腺部分切除;(2)对于直径<1 cm低危型微小癌可以采取甲状腺部分切除,也可以不选择立即手术,代之以定期复查;(3)预防性中央淋巴结切除的适应证更加严格;(4)甲状腺微小癌和低危型甲状腺癌可以不附加RRA治疗等。国内对于甲状腺癌切除的范围一直倾向保守。2012年我国内分泌科、外科和核医学学科制定的指南推荐对直径<4 cm的低危甲状腺癌施以叶切除加峡部切除[29]

九、我国甲状腺癌诊治现状和对策

我国甲状腺癌的基础和临床研究距离国际先进水平差距较大。具体表现在甲状腺癌尚未全部进入国家肿瘤登记系统,申报系统尚不够完善;国内学者发表的论文绝大多数是甲状腺癌的横断面研究,缺乏随访病例的资料;虽然多个全国性学术组织颁布了甲状腺癌诊治的临床指南,采用的循证医学的证据绝大多数都是来自国外的资料;临床甲状腺癌的治疗方式缺乏规范性,内科、外科和核医学科未能建立起合理完善的治疗协作机制。

甲状腺癌"过度诊断"和"过度治疗"的"海啸"已经进入我国。建议国家卫生行政部门尽早完善全国甲状腺癌登记系统和申报工作的规范化,组织多学科修订我国《甲状腺结节和甲状腺癌临床诊治指南》,资助甲状腺癌的全国多中心前瞻性研究,获得我国甲状腺癌发病率、复发率和死亡率的循证医学证据。加强对甲状腺癌生物学行为的基础研究,发现可以预测甲状腺癌预后的分子生物学指标,规范甲状腺癌的治疗方法,有效地控制我国甲状腺癌的"过度诊断"和"过度治疗"的倾向,造福于我国广大甲状腺癌患者。

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关键词
主题词
甲状腺癌
发病率
过度诊断
过度治疗