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特约专论
从精准医学到精准公共卫生
中华内分泌代谢杂志, 2016,32(09): 711-715. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2016.09.001
摘要

精准医学是根据患者不同的基因型、代谢状态、生活方式及环境,为其制定最合理的治疗及预防方案。精准医学的特色包括在数据搜集阶段对可穿戴设备等新技术的应用,以及对组学数据和大数据分析方法的利用。将精准医学的概念推广到公共卫生领域,利用组学技术和大数据分析方法,研究基因与环境的交互作用,可以提高疾病风险预测的精度,并促进个体化且精准的膳食营养、生活方式干预和疾病预防,最终使更广泛的人群受益,并降低总体医疗费用。

引用本文: 王冬, Frank B. Hu. 从精准医学到精准公共卫生 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2016,32( 9 ): 711-715. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2016.09.001
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一、精准医学的概念

精准医学是根据患者不同的基因型、代谢状态、生活方式及环境,为其制定最合理的治疗及预防方案。2015年新年伊始,美国总统奥巴马在新年国情咨文中提出了精准医学的概念,并宣布启动"精准医学计划" [1]。精准医学并不是一个全新的概念,其来源于"个体化医疗" [2]。其理论基础在于不同的患者在基因型、代谢水平、生活方式和环境等不同层面上存在着差异,为了保证最好的疗效和最少的不良反应,临床工作者需要因人而异,实施差异化、个体化的治疗和预防方案[3]。在这一过程中,搜集并分析患者的基因、代谢和生活方式等方面的信息是至关重要的一环。通过对这一系列信息的深入分析,可以预测某种治疗方案对于特定患者的疗效,并据此选择不同的治疗方案或者调整已有的治疗方案。基因测序高昂的价格曾经是阻碍精准医学实施的主要瓶颈,但近年来,基因测序价格的急剧下降使得"精准医学计划"的实施成为可能[4]

二、精准医学在美国的现状及挑战

美国的"精准医学计划"包括了两个部分:一是癌症临床实验,主要关注癌症的靶向治疗;二是全美的大型人群队列研究,这一研究预期将在全美国招募100万人进行前瞻性随访,首要研究目标是为一系列疾病的发病风险预测提供数据基础和研究平台。这一系列疾病既包括了主要慢性疾病,比如糖尿病、心血管病和癌症,也包括了罕发性疾病。"精准医学计划"的大部分预算将用于建立这一大型人群队列研究。除了上述的疾病风险预测之外,这一人群队列研究还囊括了研究特定治疗方案对不同个体的疗效差异,测试可穿戴式设备等移动健康(mobile health,mHealth)技术在健康状况、生活方式以及环境暴露检测方面的应用,研究新的疾病分类,以及在人群队列研究的基础上开展相关的干预性研究等。

与美国已有几十个不同的大型队列研究相比,"精准医学计划"中的人群队列研究将会具有如下特点:(1)利用电子化病例档案收集更多、更详细的数据。(2)广泛采用更便捷更精确的新技术,比如基于智能手机平台的移动健康技术,各类型的可穿戴式设备,以及生化指标的无创检测等。(3)与组学(omics)研究相结合[4]。(4)与大数据研究技术相互融合。上面提及的组学研究不仅包括基因组学,还包括表观基因组学、蛋白组学、代谢组学及肠道菌群组学等。"精准医学计划"中的人群队列研究在数据搜集方面的远期目标不仅包括收集血压、血糖等常规健康指标,还会收集基因序列、肠道菌群的资料,以及血、尿中代谢组学等以百万千万计数的组学数据,并为每个个体建立电子健康档案。

尽管"精准医学计划"包括了大量的创新,大众媒体及学术界对该计划也表达了担忧。纽约时报的社评指出,"精准医学计划"设置了过高的研究目标,存在无法达成研究目标的可能性[5];一些专家则担忧精准医学可能沦为宣传口号。由于"精准医学计划"的高昂成本,患者和社会可能无法从这一计划中广泛受益[6]。《New England Journal of Medicine》的社评则表示,过分投资精准医学对于人群健康和公共卫生或许不是一件好事,因为可能最终受益的只是一小部分人群[7]。因此,临床工作者和科学家都希望"精准医学计划"不只是服务少数人,而是可以真正造福全社会。最近,美国疾控中心的2位研究人员发表的评论提出公共卫生与精准医学不是对立的概念,相反,二者是可以互补的。公共卫生和人群健康实际上可以从精准医疗的实施和发展中获益良多[8]。公共卫生专家在关注导致疾病的社会和环境因素同时,不能忽视基因组学和信息技术的发展。相对于精准医学,精准公共卫生这个概念更广泛,因为精准公共卫生不仅需要考虑疾病的治疗和药物,还要考虑到疾病预防和人群健康,以及全社会的整体获益。

三、精准公共卫生

人类发病和死亡的主要决定因素都与行为有关[9]。从全球来看,不健康的膳食、吸烟、空气污染和肥胖等都是危及公共卫生的行为相关危险因素。对行为危险因素的干预是精准公共卫生面临的重大挑战。

美国疾控中心主任Frieden[10]在2010年提出了"健康影响金字塔"的概念。该金字塔由上而下分为五层,分别是健康咨询、临床干预、长期保护性干预措施、法规政策的改变和社会经济因素。解决越底层的问题,比如教育、贫困、政策,会带来越深远的影响。这一"健康影响金字塔"所传递出的另一个重要信息是公共卫生的问题多不是由于个体行为造成的,而是来源于全社会整体环境的影响。一个著名的例子是利用修订和制定政策及法律的方式来降低吸烟率,事实证明,这些禁止吸烟的法律比传统的戒烟治疗更有效。以美国为例,其吸烟率已从40年前的50%~60%降至现在的不足20%。另外一个著名的例子是哈佛大学的护士健康研究(Nurses' Health Study, NHS)[11],其长达40年的对疾病相关行为危险因素的流行病学研究对美国现今的临床指南和公共卫生政策的制定起到了决定性的作用。据此研究制定的膳食指南、肥胖的预防和治疗指南,以及阿司匹林预防心血管疾病的指南在降低美国人群的发病率、减轻疾病负担方面起到了关键性的作用。所以,精准公共卫生需要超越针对患者个体临床干预的范畴,着眼于改善人群的行为生活方式、社会环境以及政策、教育等社会经济因素。

四、精准公共卫生的应用

将精准医学的理念应用在流行病学和公共卫生领域,可从以下六个方面着手。

1.精准医学可以改变流行病学的学科理念,流行病学将由此从"黑箱"流行病学演进成系统流行病学。比如,流行病研究发现了吸烟是肺癌的关键危险因素。传统流行病学研究虽然证明了这二者间的关联,但并没有完全阐明其详细生物学机制,所以称之为"黑箱"流行病学。流行病学近期发展的特征之一是与系统生物学相结合,称之为系统流行病学[12]。系统流行病学依赖于组学技术的广泛应用,借此更好地解释暴露因素与疾病风险之间的生物机制。"精准医学计划"中的大规模人群队列研究就借鉴了系统流行病学的理念,把多种组学研究整合在大型人群队列研究中[13],并且提出了对100万队列参与者进行组学检测的远大目标。

本研究组近期开展了多项将精准医学与膳食干预研究相结合的尝试。这一系列研究基于世界上第一项利用健康膳食模式对心血管疾病进行初级预防的随机对照试验研究——The PREDIMED Trial[14]。这一为期5年的随机对照试验发现健康的地中海饮食模式对比对照组的低脂膳食可以显著降低30%的心血管疾病发病率。我们进而尝试了用代谢组学技术解释地中海饮食对心血管疾病的保护性效果的生物学机制。本研究组目前使用的代谢组学检测平台能够检测血液中数千个呈网状关联的小分子代谢产物,包括了氨基酸、脂代谢产物、糖代谢小分子代谢产物等。针对海量的代谢组学数据,我们的研究应用了多种前沿的数据分析技术,比如网络分析以及通路分析,业已发现一些与疾病风险相关的生物学通路以及代谢产物的分子网络。比如,目前发现位于神经酰胺代谢通路上的血清代谢产物浓度与心血管疾病的发病风险呈极强的正相关,这是人群研究首次发现血清神经酰胺代谢产物能够预测心脏病的发病率。同时还发现地中海膳食模式可以显著缓解这些神经酰胺代谢产物对心血管系统的不良影响。另外,我们的研究还发现长碳链多双键三酰甘油和部分磷脂等脂代谢产物的网络集群与心血管病发病风险呈负相关。这些脂代谢产物既是反映胰岛素抵抗状态的指标也间接反映了膳食脂肪酸摄入的状况。这一系列研究的特点包括了快速高效地检测海量的小分子代谢产物,应用大数据分析方法,以及超越了传统的单个分子生物指标研究的层面,应用了系统生物学理念,着眼于生物学通路的网络分析。这一系列研究的最终目标就在于跨越"黑箱"流行病学的局限性,更好地利用系统流行病学解释疾病发病的生物学机制。

2.精准医学所提供的资源、理念和研究工具可以促进对基因和环境交互作用的研究。绝大多数疾病不是由基因或者环境因素单独所致,而是二者交互作用的结果,因此基因和环境交互作用的研究是"精准医学计划"的重点之一。本研究组最近在护士健康研究和卫生工作者随访研究(Health Professionals Follow-Up Study)开展了一项基因与环境交互作用对肥胖影响的研究。近期发表在《Nature》上的基于34万研究对象的全基因组关联性研究(genome-wide association study, GWAS),发现了超过100个与肥胖有关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)变异[15]。该研究首先将这些SNPs归为两类:在中枢神经系统中表达或者不表达的SNPs,然后探究不同类型的SNPs与饮食行为之间的交互作用,以及这一交互作用对体重指数的影响。根据已有的生物学证据,提出了在中枢神经系统中表达的SNPs与人类的食欲和饮食控制行为相关联,而在中枢神经系统中不表达的SNPs通常与脂代谢和肌肉生理功能相关联的假设。该研究分析证实了在中枢神经系统中表达的SNPs与膳食摄入的关系较在中枢神经系统中不表达的SNPs更紧密。同时发现基因型与健康膳食模式有着显著的交互作用。在全部研究对象中,每增加10个高危SNPs,体重指数增加0.8个单位,但在膳食模式不健康的人群中,这些高危SNPs升高体重指数的效应会增加40%,即不健康的膳食模式会放大此类基因型的效应,而健康的饮食会减缓这些高危基因型的不良效应。

传统观点认为基因型的效应是固定的,终生不变的。但越来越多的证据表明,基因型的效应不是完全固定的,其与饮食和生活方式等环境因素是相互作用的。研究基因和环境的交互作用对公共卫生意义重大。以上述我们的研究为例,如果个体获知其携带高危基因型,就会促使他们更加努力地保持健康的膳食和运动方式,以减缓这些高危基因型的不良效应。

3.精准医学所提供的新的资源和研究工具可以用于提高疾病风险预测的精度,筛查出高危人群以进行有针对性的疾病预防和干预。研究表明,对于慢性疾病,比如糖尿病和冠心病,传统的危险因素可以非常有效地预测5年或10年之后发病的可能性[16]。比如在Framingham心脏研究中,使用年龄、体重指数、体力活动和家族史等传统危险因素,预测2型糖尿病发病风险,其受试者工作特征曲线下面积(AUC)是0.856。如果整合新兴的基因评分和代谢组学数据,AUC则提高到了0.880,即提高了疾病风险预测的精度,这一精度的提高具有一定的临床意义。这一研究发现揭示了未来的、更精确的疾病风险预测模型,除了需要纳入传统危险因素之外,需要积极地考虑引入基因组学、代谢组学、表观遗传学等组学信息。

4.随着基因测序价格的降低,基因筛查和检测的应用会越来越广泛,并成为一种新型疾病预防的措施。一个著名的例子是"安吉丽娜效应" 。好莱坞著名女星安吉丽娜·朱莉因为自己的母亲在50岁因乳腺癌去世而接受了基因筛查,发现自己携带有罕见的BRCA1基因。这一基因携带者通常有着极高的乳腺癌发病风险,安吉丽娜·朱莉因此接受了预防性乳腺切除手术。在她的这一勇敢的举动后,全美接受基因检测的人数增长了2至3倍,这一现象被时代周刊称之为"安吉丽娜效应" [17]。这一例子说明现今社会对基因检测技术接受度会越来越高,这一技术业已成为一种新兴的疾病预防措施。如今美国出现了许多公司提供糖尿病、癌症和心血管疾病风险预测的基因检测服务,以及利用基因组信息分析个体的祖先来源的业务。需要指出的是,目前此类服务项目在美国依然争议很大,如何解决基因检测服务中面临的伦理学问题,如何帮助基因检测对象解读数据以避免造成其对自身疾病风险不必要的焦虑和恐慌,依然是亟待解决的挑战。

5.精准医学的发展除了推动了靶向治疗的发展,也为靶向、个体化预防的发展提供了推动力。现今精准诊断和治疗主要应用在以下几个方面:(1)比较罕见的单基因遗传病的诊断。(2)药物基因组学(pharmacogenomics),即利用患者基因组信息选择最适宜的药物,或者调整治疗方案以期获得最佳疗效并减缓不良反应。在糖尿病治疗方面,Groop等[18]研究者近期发表评论指出利用患者的基因组信息能够有效促进糖尿病的治疗。现有证据显示,二甲双胍和磺脲类药物对糖尿病患者的疗效与其基因型有关。然而,目前让每个患者在就诊时都接受检测基因,并由此决定糖尿病用药方案的时机尚不成熟,因为个体间的基因型差异很小,不具有显著的临床意义。但是在未来,随着精准医学的进一步发展,糖尿病的个体化治疗还是存在实现的可能性。此外,现有的大部分糖尿病相关基因组研究主要是在白种人群中开展的,亚洲人群的数据相对较少。考虑到亚洲人对糖尿病更易感,其基因型的差异可能也会更大,所以利用基因组信息指导糖尿病个体化治疗更有可能在亚洲人群中实现。(3)癌症的靶向治疗。目前某些类型的癌症,比如肺癌和黑色素瘤,已经有了较成熟的靶向治疗药物,但这些药物价格昂贵,只能延长较短的寿命。利用基因组信息控制癌症靶向治疗的成本并进一步延长患者的寿命将会成为未来重要研究方向。(4)早期诊断、早期预防。通过检测血液循环中的肿瘤DNA可以在肿瘤症状出现之前做到早期诊断、早期预防和早期治疗。但需要指出的是,目前这一检测技术还不完全成熟,假阴性和假阳性率依然较高。(5)怀孕母亲血液中胎儿DNA检测用于筛查胎儿的先天性疾病。这一方向在未来可能会有较广阔的发展前景。

6.靶向、个体化预防的一个发展领域是个体化膳食营养干预,即根据与营养素代谢有关的基因型制定相应的膳食营养方案。比如具有酒精代谢缓慢基因型的个体应该限制酒精的摄入,而具有叶酸代谢障碍基因型的个体则应该补充叶酸。近期《Cell》杂志上发表了一项通过预测个体对血糖反应来进行个体化饮食干预的研究[19]。此研究在以色列收集了800名研究对象的肠道菌群、血常规、常规问卷和食物摄入等大量信息,并基于这些信息进行数据分析,建立出了个体化营养预测公式,以计算膳食摄入对不同个体的影响,用于预防餐后血糖过高。在其后的小规模验证研究中,这一公式表现出了较为精确的预测能力。需要指出的是,该研究中建立的方程具有人群特异性,比如这一预测方程在中国人群中也许并不完全适用,因为中国人有自己的膳食结构、肠道菌群特征和体力活动方式。所以在中国人群中实施个体化营养方案首先需要建立此类的个体化营养预测公式。

7.在人群水平,目前的膳食营养干预主要是以各种膳食指南的形式呈现,比如美国近期公布的2015~2020年版膳食指南和哈佛公共卫生学院营养系提出的"健康餐盘" [20,21]。膳食指南通常遵循一些普遍的统一的膳食指导原则。比如最新版的美国膳食指南指出,健康的饮食模式应含更多的蔬菜水果、全麦、海鲜、豆类和坚果等,而"健康餐盘"在强调更多的蔬菜水果、全谷物食品及海产品摄入的同时,也提出了要减少食用加工的肉类及红肉制品的摄入。虽然现阶段还没有足够的数据来为不同的个体设计不同的"餐盘" ,但是在未来的发展方向将会是:膳食指南的制定也可以做到精准化、个体化,根据个体不同的文化偏好和健康状况来制定相应的膳食指南。

8.精准医学有着降低医疗开支的潜力,促进医疗开支更有效地被利用。虽然从短期、个体层面来看组学检测和靶向治疗会增加医疗成本,但若病例被早发现、早诊断、早治疗,从长远、全人群角度考量精准医学则可以起到有效的预防效果,从而降低全社会总体医疗开支。

综上所述,精准医学的理念和工具可以延伸到公共卫生的多个领域,对整个社会产生积极影响。需要强调的是,精准医学和精准公共卫生也是存在区别的。精准医学更着重于疾病的治疗、预后和生存,而非疾病的预防和个体的生活方式改变;现阶段的基因检测更适用于比较罕见的疾病或基因突变以及对疾病的亚型进行分型;因此精准医学的概念相对比较局限。而精准公共卫生的概念则更宽泛,主要着眼于早期检测和早期预防;受益人群也更广泛,包括了针对个体化的、精准营养干预和精准疾病预防;精准公共卫生所针对的疾病主要是慢性非传染性疾病,其目标人群也更广泛,人群健康方面效应也更深远。此外,虽然近来精准医学相关研究如火如荼,但它仍处在发展的初期,仍有很多局限性。

公共卫生和流行病学需要积极引入精准医学发展所带来的新观念和新技术,特别是组学和大数据分析技术,并将其整合进系统流行病学的各个层面中去,从而推动精准公共卫生的发展。但是,公共卫生工作者也不能忽略传统的人群研究和干预的基本手段,需要主动地从宏观层面利用法律、政策等手段来解决一些亟待解决的公共卫生问题,比如空气和水污染、控烟等。

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