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综述
糖尿病自主神经病变与餐后低血压的机制研究
中华内分泌代谢杂志, 2017,33(08): 699-701. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.08.014
摘要

糖尿病患者较易合并餐后低血压,其原因与糖尿病自主神经病变关系密切,但机制尚不清楚,探讨二者相关性的证据有限,本文将结合我们既往研究结果,就二者相关性进行探讨,并对治疗方案做一综述,旨在加强临床医生对糖尿病自主神经病变患者发生餐后低血压的重视及合理管理。

引用本文: 张洁, 郭立新. 糖尿病自主神经病变与餐后低血压的机制研究 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2017,33( 8 ): 699-701. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.08.014
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餐后低血压(postprandial hypotension,PPH)指餐后收缩压下降20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或收缩压由餐前≥100 mmHg下降至餐后<90 mmHg[1],或当餐后发生头晕甚至晕厥等症状,血压有所下降但未达到上述标准,也可诊断PPH。PPH在糖尿病患者中常见,2型糖尿病中其发病率为37%[2]。糖尿病自主神经病变与PPH关系密切,PPH可以是糖尿病自主神经病变进展的表现之一。

一、 糖尿病自主神经病变患者出现PPH的机制

糖尿病患者发生PPH的机制主要与糖尿病自主神经病变、异常的胃排空率、高血糖、胰岛素分泌及作用缺陷等有关,其中糖尿病自主神经病变起了至关重要的作用。糖尿病患者容易出现自主神经病变,自主神经功能紊乱减弱了人体对低血压的迅速代偿。外周血管由交感神经为主,调整血管收缩,而内脏的自主神经支配,副交感神经作用更强,糖尿病时受损更为严重,它对餐后血糖血压均有一定的影响。副交感神经在糖尿病早期即可受累,其后交感神经也逐渐被累及。糖尿病出现餐后低血压后,心率变异性可以更小甚至无差异,餐后血清去甲肾上腺素、神经降压肽含量差异无明显改变,涉及副交感神经张力的指标也无改变,说明缺乏代偿性交感神经激活,同时副交感神经也未作显著代偿[3,4]是导致糖尿病患者发生餐后低血压的重要因素。

1. 压力感受器敏感性异常:PPH有可能是由于糖尿病自主神经病变,压力感受器敏感性异常[5],外周血管收缩不充分,对进餐后正常的生理性血压下降代偿不足引起的[6]。在血压稳定的健康老年人,同样会出现餐后内脏血流增加,出现一过性的生理性血压下降,但可以通过增加外周血管阻力、心率及心输出量来维持收缩压正常,而PPH患者则未能出现相应的变化。

2. 儿茶酚胺水平异常:早期旨在评估交感神经系统活性和胰岛素在PPH发展中作用,以及血浆儿茶酚胺和胰岛素对高碳水化合物饮食的应答等的研究显示,与年轻及老年非PPH对照个体相比,老年PPH患者进餐后,初始血浆去甲肾上腺素水平升高,但此后持续降低,且与平均动脉血压的降低呈平行关系。既往Mitro等[7]报道了23例非糖尿病合并PPH患者,与正常人相比餐后去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺水平较餐前缓慢升高,峰值出现于餐后45 min左右,但较健康人水平明显降低、峰值延后,提示PPH有可能与交感神经活性减低有关。Pop-Busui等[8]的综述表明,心脏自主神经病变对临床的早期影响是降低患者的心率反应性。由此可见,糖尿病患者出现自主神经病变后,其去甲肾上腺素水平降低,可能使得心率不能反应性加快,最终导致交感神经对进餐后的低血压反应受损,出现PPH。

3. 心率变异性异常:心率变异性是公认的判断糖尿病心血管自主神经病变准确、敏感的指标[9],可反映交感神经和副交感神经张力及其是否处于均衡状态。糖尿病心脏自主神经病变的早期,由于支配心脏和血管的自主神经纤维损害,导致心率变异性降低[10],且这种变化与严重的心血管事件相关[11],可见于许多糖尿病甚至糖耐量受损的患者[12],有时无心血管自主神经病变症状的糖尿病患者也可发生[13],表现为HF、LF(高频功率、低频功率)水平降低[12,14],LF/HF率降低[15],也可表现为均值标准差及RMSSD(相邻R-R间期之差的均方根值)降低[14]

Tanakaya等[16]报道了7例病程超过5年的2型糖尿病合并PPH的患者,发现餐前心率变异性的LF、LF/HF较健康人偏低;而餐后LF、HF及LF/HF没有明显变化,心率几乎保持不变,健康人餐后LF/HF明显升高,有显著差异(P=0.041),心率明显加快。糖尿病患者较健康人相比,餐前反映交感神经活性的SDRR、CVRR(正常R-R间期的标准差、正常R-R间期的变异系数)较低,餐后SDRR、CVRR没有明显变化。该结果提示在糖尿病患者中,缺少交感神经的代偿反应是导致PPH的原因之一。

ARIC研究是第一个证明糖尿病患者较非糖尿病患者迷走神经活性明显降低,心率变异性异常的大型临床研究。随后,Framingham心脏研究也有相似发现,且心率变异性与空腹血糖呈负相关[12]

4. 胃血管反射异常。胃的延展就像是一个压力感受器,胃的压力感受器也可以调整交感神经的活性,而老年人的这种"胃-血管反射"也是迟钝的,老年人口服葡萄糖耐量试验后,肌肉的微神经交感神经活性反应较年轻人降低,更易出现PPH,而如果改成经十二指肠的糖耐量试验中,肌肉的微神经交感神经活性就没有差别[1],这进一步佐证了"胃-血管反射"的理论。而年轻人较老年人心率增加更多,血压也更稳定,不会出现低血压[17]

二、 糖尿病自主神经病变与PPH的关系

餐后血压下降是糖尿病自主神经病变的一种重要表现[18]。餐后低血压是糖尿病自主神经病变进展的标志之一,类似于静息时心动过速,餐后低血压也可以作为评估预后的一个标志。

1.餐后低血压在糖尿病自主神经病变的诊断方面具有重要意义[19]

糖尿病自主神经病变与餐后收缩压的下降程度相关。糖尿病患者多合并自主神经病变,而研究发现糖尿病自主神经病变与餐后收缩压的下降程度相关,将67个1型和2型糖尿病的患者(平均病程13.3年)按照餐后平均收缩压下降程度分成A组[平均收缩压下降(8.9±4.4) mmHg]和B组[平均收缩压下降(30.0±6.2) mmHg]两组,自主神经病变评分分别为A组(1.54±1.48)分。B组(5.11±1.93)分,两组有差异显著(P<0.001)。餐后平均收缩压下降程度与自主神经病变评分有相关性(P<0.01),提示两者关系密切,因此可以考虑把餐后血压下降程度作为糖尿病自主神经病变的一项评价指标和辅助诊断标准。

2.PPH是糖尿病自主神经病变的一种重要表现:

餐后血压下降在老年糖尿病患者往往更为严重,且症状不典型,Campanini等[18]报道了1例73岁糖尿病合并高血压的老年患者。餐后90 min内收缩压下降50 mmHg,而心率未出现明显变化,这可能是由于糖尿病神经病变损害了交感神经系统,使心率对血压下降不能代偿所致。

三、 糖尿病患者餐后低血压的筛查与诊断

PPH在糖尿病患者中非常常见,在2型糖尿病中的发病率为37%[2],实际临床除少数老年人外,临床发病的并不多见,没有真正的大型流行病学数据。因此,如何对糖尿病患者中PPH进行筛查诊断具有重大的临床意义。

筛查:(1)老年糖尿病患者出现晕厥、跌倒时诊断上应首先考虑PPH。(2)合并PPH的糖尿病患者C肽水平更低,糖尿病自主神经病变程度也更加严重,增殖性视网膜病变及糖尿病肾病更为多见[2],因此对有这方面并发症的糖尿病患者需要加强血压方面的监测。

诊断时需要依靠临床医生监测餐前及餐后血压。2型糖尿病患者出现PPH,与健康人相比,血压下降程度更加明显。2型糖尿病患者餐后血压下降开始于糖耐量试验10 min后,血压下降最低点出现在1 h内,可以持续至糖耐量试验后2 h[2]。对于典型患者必要时监测24 h动态血压监测有助于诊断,同时可以监测低血压发作频率及严重性。血压下降最低点一般在餐后35 min至1 h的时间内,但血压和症状的监测至少应延长至餐后2 h,因为血压最低点也可以推迟至餐后2 h。如果餐后收缩压下降20 mmHg或收缩压由餐前≥100 mmHg下降至餐后<90 mmHg,即可诊断PPH,当餐后发生头晕、晕厥等症状,即使血压下降不到上述标准,也可诊断PPH。同时注意有无脱水、高血压、自主神经疾病,并对患者所用药物进行评估。

四、 糖尿病自主神经病变患者出现PPH的治疗

绝大多数合并PPH的糖尿病自主神经病变患者,临床症状轻微,不需要特别治疗。当发生头晕甚至晕厥等严重临床症状时,需要及时干预,避免不良结局。

1.预防自主神经病变:

糖尿病控制与并发症试验(DCCT)显示1型糖尿病强化治疗组心血管自主神经病变风险比常规治疗组减少53%;DCCT后续的EDIC研究也表明强化治疗后对神经病变获益持续至少8年以上;13~14年随访显示血糖控制相当的情况下,两组自主神经病变发病率与患病率都上升,但原强化治疗组仍显著下降[20]。因此,1型糖尿病患者在保证安全的情况下,尽早强化治疗可降低自主神经发病的风险。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,2型糖尿病患者的糖化血红蛋白每降低1%可减少微血管病变风险37%,但缺乏对自主神经病变影响数据。另外,丹麦Steno-2研究表明严格控制血糖及其他心血管危险因素可减少2型糖尿病患者自主神经病变的发生率[21]。因此,血糖、血脂、血压、体重等综合达标是预防和治疗PPH的关键。

2.非药物治疗:

(1)减少碳水化合物摄入量或少食多餐都可以缓解PPH程度或症状。(2)餐前饮水:低容量(≤100 ml)的胃扩张可减轻十二指肠内输注葡萄糖所致的血压下降,提示餐前非营养物的胃扩张是处理PPH的有效措施[22,23]。在自主神经病变患者中,餐前饮水350~480 ml可以明显缓解血压下降达20 mmHg[24]。(3)餐后保持坐位或者半卧位。(4)应该避免药物或者治疗导致的低血容量。

3.药物治疗:

(1)咖啡因:是一种腺苷受体拮抗剂,餐前服用可以有效减少PPH发生,常被推荐为有症状的PPH患者的一线用药。主要与抑制腺苷的扩张血管作用、阻止内脏血管过度扩张有关。餐前服用100~200 mg(相当于1~2杯)咖啡,可以有效缓解餐后血压的下降。不良反应有焦虑,心慌,失眠等。(2)奥曲肽:是生长激素释放抑制激素的类似物,对糖尿病自主神经功能不全的PPH患者,能缓解餐后血压下降,症状严重的PPH患者可以采用皮下或肌肉内埋置泵给药。但由于该药昂贵、易致心律不齐、腹泻等不良反应,故仅限用于病情较重的患者。曾有报道糖尿病自主神经病变的患者中,奥曲肽可以增加内脏血管阻力和外周血管阻力、减少内脏血流、增加心输出量、提高餐后血压[从(97±6到115±3)mmHg,P<0.005]。提示奥曲肽在糖尿病患者中缓解餐后血压下降的机制主要与调节内脏血流量、增加血管阻力有关。(3)α-糖苷酶抑制剂:如阿卡波糖及伏格列波糖,可通过抑制和延缓碳水化合物在小肠刷状缘的吸收,促使循环中血管扩张因子及内脏活性肽的分泌来缓解餐后血压的降低。Harris等[25]报道了15例老年糖尿病患者分别服用阿卡波糖及安慰剂,观察对餐后血压影响,发现14例(93.3%)老年糖尿病患者出现PPH,阿卡波糖可以缓解发生PPH频率(0.8次/人),安慰剂组为1.5次/人;与安慰剂相比,阿卡波糖明显增加收缩压和平均动脉压分别15 mmHg和10.3 mmHg。本人研究中也有相似发现[26,27],住院老年2型糖尿病患者中,餐后低血压的发病率为76.9%。阿卡波糖可以明显缓解合并餐后低血压的2型糖尿病患者餐后血压下降程度以及餐后血压的波动情况,且餐后血压下降最大值与餐后肾上腺素水平、心率变异性指标及餐后胰岛素水平成负相关,与血糖波动性成正相关;阿卡波糖干预组餐后GLP-1更高,胰岛素、C肽水平更低,提示老年2型糖尿病患者的餐后低血压可能与自主神经功能受损、血糖波动和胰岛素抵抗有关。(4)古尔胶:是从古尔豆中提取出来的大分子天然亲水胶体,属于天然半乳甘露聚糖,因无法被消化,故被视为膳食纤维素。古尔胶可以通过减慢胃排空以及抑制葡萄糖吸收,来改善糖尿病患者餐后血压下降程度。此类药物会导致腹泻、胃肠胀气、腹痛等不良反应。(5)二肽基肽酶4(Ddipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂:主要通过抑制DPP-4酶的活性,提高体内胰升糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)浓度,发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用和抗胰高血糖素作用。有报道[28]维格列汀能够显著改善非糖尿病患者的PPH情况,用药后使餐后收缩压由下降30 mmHg恢复至正常,这可能与其增加GLP-1水平,减缓胃排空有关。

糖尿病自主神经病变与餐后收缩压的下降程度相关,PPH又是糖尿病自主神经病变的一种重要的表现形式。故防治PPH对糖尿病自主神经病变患者意义更为重大,内分泌科临床医生在诊治糖尿病自主神经病变患者时应注意仔细筛查PPH,及时进行预防以及综合治疗,改善糖尿病患者生活质量。

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