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对阿卡波糖心血管评估(ACE)研究结果的预测
中华内分泌代谢杂志, 2017,33(08): 705-708. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.08.016
摘要

我国糖尿病前期患病率逐年猛增,在冠心病、高血压等人群中糖代谢异常的患病率更高。糖尿病可防可控,既往研究证实生活方式干预和药物干预可以延缓糖尿病前期人群进展为糖尿病,且阿卡波糖可用于糖耐量受损(IGT)及糖尿病患者的心血管一级预防,但药物干预对于IGT患者的心血管二级预防是否有获益尚无定论。阿卡波糖心血管评估(ACE)是在中国人群中进行的一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究,其目的在于评估使用阿卡波糖能否减少合并IGT的冠心病患者的心血管事件风险及新发糖尿病风险,其结果对于中国糖尿病防治具有重要的意义和价值。本文回顾既往的循征证据,并对ACE研究结果做出预测。

引用本文: 石勇铨, 李焱. 对阿卡波糖心血管评估(ACE)研究结果的预测 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2017,33( 8 ): 705-708. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.08.016
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一、 阿卡波糖心血管评估(ACE)研究的背景
1.糖尿病前期预防对于中国具有现实意义:

糖尿病患病率逐年增长,最新流行病学调查数据显示,目前中国成人中2型糖尿病的患病率为11%,糖尿病前期的患病率为35.7%~50.1%[1,2]。冠心病/高血压人群糖代谢异常的患病率更高,欧洲心脏调查[3]和中国心脏调查[4]表明冠心病人群中糖尿病前期的患病率为24%~28%,糖尿病患病率为43%~52.9%,中国门诊高血压患者合并多重心血管病危险因素现状(CONSIDER)研究[5]和中国高血压口服糖耐量试验(OGTT)研究[6]表明,高血压患者中糖代谢异常的患病率高达51.3%~67%。急性心肌梗死患者的糖耐量情况(Glucose Tolerance in Patients with Acute Myocardial Infraction,GAMI,平均随访34个月)[7]和欧洲心脏调查(随访1年)的长期跟踪随访结果表明,新诊断的糖代谢异常与心血管事件危险增加密切相关。糖耐量受损(impaired glucose tolerance, IGT)患者一旦进展为糖尿病,与糖耐量正常人群(normal glucose tolerance, NGT)相比,心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)死亡风险显著增加3倍[8],即使是在非糖尿病人群中,随着血糖升高,冠心病、卒中和全因死亡风险显著增加[9]

美国对糖尿病防治实施了相应的干预措施,取得了显著的成效,由糖尿病引发的急性心肌梗死和高血糖危象所致死亡的发生率已分别下降2/3,卒中和下肢截肢的发生率分别下降50%,终末期肾病发生率也下降近30%,过去20年间美国糖尿病相关并发症的发病率大幅下降[10]。尽管如此,糖尿病患病率却逐年攀升[10],提示下一步的工作重点必定是糖尿病的预防。与美国相比,在中国自然人群中,每8人就有1人为IGT患者[11],若不加干预,每年每6位IGT患者中将有1人成为糖尿病[12],>3年糖尿病患者,出现并发症的几率>46%,而>10年糖尿病患者,出现并发症的几率高达98%[13],此外,无论发生微血管还是大血管并发症患者的治疗费用增加4倍[14]。因此,对糖尿病前期的积极干预在中国更具现实意义。

2.ACE的研究设计:

阿卡波糖作为延缓碳水化合物吸收降低餐后血糖的药物,符合中国人的饮食结构。中国患者对阿卡波糖的耐受性和依从性均很好,故该药于2002年被批准用于糖耐量受损者。同时,阻止非胰岛素依赖性糖尿病发生(STOP Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus, STOP-NIDDM)研究证实了服用阿卡波糖的患者在预防糖尿病及心血管疾病方面的获益[15]。因此,ACE研究选择阿卡波糖作为糖尿病前期干预研究的药物。

ACE是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、心血管二级预防研究,其目的在于评估使用α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖降低确诊的冠心病和IGT患者的餐后高血糖是否能够减少未来CVD的发生风险[16]。在优化的CVD治疗基础上增加阿卡波糖(50 mg)或相对应的安慰剂,一日3次治疗。主要终点是复合性终点,定义为随机治疗后首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心力衰竭住院、因不稳定心绞痛住院任一事件的时间。次要终点包括新发糖尿病、全因死亡和卫生经济学等。该研究从2008年10月开始招募受试者,截止到2015年10月共纳入中国大陆和香港6 526名患者。研究结果即将在2017年9月份欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上公布,目前对ACE研究在心血管结局和IGT进展为糖尿病结局上也有不同的预测,现对此予以归纳总结。

二、 心血管结局预测
(一) 可以降低心血管事件风险的依据
1.阿卡波糖作用于大血管并发症的关键环节:

阿卡波糖作为延缓碳水化合物吸收降低餐后血糖的降糖药物,不仅仅有助于改善血糖控制,还可作用于大血管并发症发生发展的关键环节,从而有可能降低心血管事件的发生。

2型糖尿病患者的大血管并发症和微血管并发症与餐后血糖关系密切[17]。阿卡波糖有效降低餐后血糖,一项研究纳入2 550例2型糖尿病患者和IGT患者,服用阿卡波糖(50 mg,3次/天)14周,无论在2型糖尿病还是IGT患者,餐后2 h血糖均显著降低[18]

此外,研究表明,阿卡波糖通过降低餐后高血糖改善内皮功能障碍[19,20]。Kato等[21]评估了阿卡波糖治疗12周的长期疗效,发现阿卡波糖治疗后餐后肱动脉血流介导的血管舒张功能(FMD)较对照组明显改善(6.8%±1.3%对5.2%±1.1%, P=0.002 2)。另一项研究纳入35例新诊断2型糖尿病患者,19例给予阿卡波糖100 mg tid治疗,16例给予单纯饮食治疗,3个月后阿卡波糖组血管内皮功能和炎症因子均明显改善,而对照组无变化[22]

餐后血糖升高和血糖波动可导致氧化应激,而氧化应激可能损伤内皮功能,减少血流介导的舒张功能,而糖代谢异常(高血糖、胰岛素抵抗)是导致和促进氧化应激的重要病理生理基础,从而导致大血管和微血管并发症发生。在校正其他危险因素后,餐后高血糖与颈动脉内中膜厚度增加相关[23]。阿卡波糖通过降低餐后血糖,减少胰岛素原及胰岛素分泌,减少餐后高胰岛素血症及高胰岛素原血症,从而改善胰岛素抵抗,达到改善临床结局的目的[24]。一项研究纳入48例未经治疗的2型糖尿病早期患者,随机分为阿卡波糖100 mg tid组或安慰剂组治疗20周,测量尿8-异构前列腺素F2α(脂质过氧化反应标记物),结果显示,阿卡波糖降低早期2型糖尿病患者氧化应激水平[25]。另有研究证实阿卡波糖在IGT和2型糖尿病患者中均能显著延缓颈动脉内中膜厚度(IMT)增厚,研究者认为可能与抗氧化应激有关[26]

餐后高血糖和血糖波动导致氧化应激,引起血管内稳态失衡和内皮功能障碍,增加心血管风险。阿卡波糖改善大血管并发症的各个关键环节从而减少CVD发生的作用机制[27],包括降低餐后血糖,改善血糖波动,减少反应性低血糖,升高活性胰升糖素样肽1(GLP-1)水平,抑制血小板活性,改善脂质代谢,增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),降低三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),改善氧化应激和内皮功能障碍,减轻体重,降低血压和降低高血压发生风险等。

2.阿卡波糖具有充分的心血管获益临床证据:

阿卡波糖在糖代谢异常人群中,具有充分的心血管获益临床证据。STOP-NIDDM研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,共入选1 368例IGT患者,使用阿卡波糖100 mg tid或安慰剂治疗,平均随访3.3年,主要心血管事件风险降低49%(P=0.03)。对合并ACS的糖尿病前期患者,阿卡波糖也可带来心血管获益,135例因ACS住院、且新诊断IGT的患者,随机分入阿卡波糖组或对照组,平均随访2.3年,评估心血管事件发生率,安慰剂与阿卡波糖组主要终点(心血管死亡、非致死性再梗、新发心绞痛、卒中、严重心力衰竭)发生率分别为46.88%和26.67%(P=0.02)[28]

(二) 未能降低心血管事件风险的可能性
1.糖尿病前期人群鲜有阳性结果:

回顾糖代谢异常领域大型心血管研究,阳性结果通常出现在糖尿病人群而非糖尿病前期人群。降糖药对IGT患者心血管获益除STOP-NIDDM外,均为阴性。2001年开展的雷米普利及罗格列酮减少糖尿病发生(DREAM)研究,纳入5 269例IGT/空腹血糖受损(IFG)的患者,无心血管疾病或肾损伤,随访时间3年,结果显示罗格列酮未显著降低心血管风险[29]。那格列奈和缬沙坦治疗糖耐量受损人群的预后(NAVIGATOR)研究纳入9 306例IGT伴CVD或≥1个心血管危险因素,平均随访5年,那格列奈未显著降低心血管风险[30]。2003年开展的ORIGIN研究纳入12 537例IFG、IGT或2型糖尿病伴心血管病高危因素患者,平均随访时间6.2年,结果提示甘精胰岛素未显著降低心血管风险[31]

2.时间是一个问题:

既往研究已经证实生活方式可有效延缓糖尿病进展。著名的大庆研究发现,生活方式干预可以降低IGT患者心血管事件风险,但发生在23年随访时[32]。在干预的前8~10年,IGT干预组与未干预组几乎无差异,10年后曲线逐渐分开,并随时间推移,到23年组间才出现显著性差异[33]。而糖尿病预防(DPP)研究从1996年开始,随访3年时发现心血管事件太少[34],无统计学效力,随访10年时发现心血管危险因素各组无差异[35],随访13年发现微血管并发症各组无差异[36]

此外,药物干预也很难获得阳性的结果。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,磺脲类/胰岛素治疗10年才获得心肌梗死风险的下降趋势[RR 0.84(0.71~1.00),P=0.052],因此即使是在2型糖尿病患者,干预5年也很难显现出心血管获益。尽管ADA(美国糖尿病协会)推荐二甲双胍可用于糖尿病前期人群的治疗,但是二甲双胍既往并无在糖尿病前期人群中一级预防CVD事件的循证证据,2013年对DPP研究中2 766例IGT/IFG患者进行分析,平均随访10年,二甲双胍未显著改善IGT/IFG患者的各项心血管危险因素。目前的临床证据表明:从干预到临床获益至少需要10年以上的时间,而ACE研究计划随访时间4年,实际可能更短。

3.并非循征获益剂量:

ACE研究使用的是阿卡波糖50 mg,而STOP-NIDDM试验中阿卡波糖的起始剂量为50 mg/d,逐渐滴定至100 mg tid或最大耐受剂量。中国台湾地区队列研究从医疗保险数据库中选取644 792例既往无CVD的新诊断2型糖尿病患者,其中109 139例(16.9%)接受阿卡波糖治疗,随访7年,评估其CVD风险,结果显示,在2型糖尿病患者中,使用阿卡波糖的累积剂量越大,心血管事件风险越低[37]

4.完美的"背景"治疗:

ACE研究是"名副其实"的冠心病优化治疗基础上联合降糖治疗,ACE研究中纳入的人群,抗血小板治疗98.1%,降脂治疗93.6%,基线血压控制在130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),LDL-C控制在2.2 mmol/L。研究显示,在LDL-C达标基础上,降糖达标的心血管获益有限,与降压、降脂相比,降糖的心血管获益有限。阿卡波糖的心血管获益来源于对危险因素的综合作用,相当于对IGT患者的综合干预,但强大的综合干预背景治疗可能覆盖了阿卡波糖对心血管的综合获益。而"真实世界"糖尿病患者背景治疗尚不完善,可能更易从阿卡波糖治疗中获益,一项横断面调查纳入北京6所三级医院的住院糖尿病患者,1 151例糖尿病住院患者[年龄(60.8±9.2)岁],中位病程为7.3年,用药完善程度远未达到ACE研究中的基线治疗比例[38]

三、 IGT进展为糖尿病结果的预测

2型糖尿病的自然病程中,糖尿病前期表现为餐后高血糖和胰岛素分泌过多。Whitehall研究共纳入6 538名无糖尿病的受试者,平均随访9.7年,β细胞功能在诊断为2型糖尿病前3~4年升高同时伴有PPG升高,之后随着PPG逐渐升高β细胞功能急剧下降[39]。新诊断2型糖尿病患者胰腺功能丧失高达80%,因此在IGT阶段节约胰岛素分泌,减少β细胞负担,有助于挽救剩余的β细胞功能。

阿卡波糖降低了餐后血糖的峰值,减少了高血糖对胰岛β细胞的糖毒性,同时节约胰岛素分泌,更有利于糖尿病前期人群的胰岛细胞功能恢复。STOP-NIDDM研究证实了在生活方式干预基础上,阿卡波糖显著降低IGT患者糖尿病风险,有效逆转IGT至正常血糖。在国人IGT患者,阿卡波糖同样有效预防糖尿病[40]。一项meta分析纳入了8项RCTs,共2 628例患者,比较了阿卡波糖在东西方人群中预防糖尿病的疗效,发现阿卡波糖降低东方人群糖尿病风险达69%,优于西方人群,且有效逆转东方人群糖尿病前期至正常血糖[41]。此外,国内外指南一致推荐,以α-糖苷酶抑制剂等为代表的药物干预是预防糖尿病的有效措施。因此,我们有理由相信阿卡波糖延缓IGT进展为糖尿病的作用可以在ACE这样一个大规模的随机对照研究中再一次得到印证。

然而,同样以餐后血糖为靶点,NAVIGATOR研究中那格列奈未能降低IGT患者的新发糖尿病风险[30];既往诸多药物如二甲双胍等的干预并没有证明比生活方式能更有效地预防糖尿病[42],因此,在新发糖尿病方面ACE是否能够出现阳性结果仍值得商榷。

四、 小结和展望

ACE研究心血管终点可能为阳性的机制包括:阿卡波糖可作用于大血管并发症发生发展的关键环节:改善餐后高血糖和血糖波动,节约胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗及氧化应激,从而减轻内皮功能障碍,达到降低大血管事件的目的。此外,阿卡波糖在糖代谢异常人群中,具有充分的心血管获益临床证据。而面临的挑战是:IGT人群鲜有心血管获益的阳性结果;ACE研究阿卡波糖剂量为50 mg,而不是100 mg;研究强大的背景治疗可能会稀释阿卡波糖的作用;4年的随访时间可能不足以显示出心血管获益。IGT进展为糖尿病的结果方面,目前无论是临床证据还是指南推荐,均对阿卡波糖延缓IGT进展为糖尿病的作用予以肯定,但既往也看到了同样以餐后血糖为靶点的糖尿病前期药物干预试验,并没有减少新发糖尿病,因此,ACE研究在这一终点上的结果似乎又有不确定性。

无论结果如何,ACE研究是对"糖尿病前期如何干预"的勇敢探索,也是第一次全部由中国研究中心参与的国际大型临床研究,近十年的投入付出、数百名中国医生、近7 000名中国患者参与其中、积累了大量的数据和管理经验,ACE研究都将为我们拓展学术视野的边界,为糖尿病防治提供方向,让我们共同期待2017年EASD年会ACE研究的结果。

[本文刊出由拜耳医药保健公司赞助]

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关键词
主题词
阿卡波糖
糖尿病前期
心血管结局